脑淀粉样血管病变（cerebralamyloidangiopathy，CAA）是一种老年人中常见的颅内微血管病变，主要病理特征是以淀粉样物质β淀粉样蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）在大脑皮层及皮层下，软脑膜中及小血管的中外膜沉积。
CAA在临床上主要表现为脑出血、脑缺血发作和认知功能障碍等症状，是引起老年人原发性脑叶出血和认知功能减退的常见病因。CAA分为家族遗传性和散发性2种，其中散发性CAA在老年人中的患病率较高，与反复自发性脑出血、认知障碍、阿尔茨海默病（AD）、脑梗死等疾病密切相关。近年来，随着医学影像技术的不断发展，CAA的临床检测水平得到了极大的提高。此外在针对AD免疫治疗的过程中，发现该治疗在改善脑实质Aβ的沉积的同时，却加重了CAA的病变程度，使得AD免疫治疗方案面临了新的挑战。因此，我们对CAA的最新进展进行总结，并就一些相关问题进行探讨。
一、流行病学
CAA的患病率在不同种族人群中各不相同，但与年龄密切相关。亚洲人群的研究主要来自于中国和日本。Xu等对中国例脑组织的初步研究中发现，共有例（31.7%）脑组织出现CAA的病理改变，与年龄呈正相关，但与性别无相关性。在日本，科研人员对例日本久山地区的原住居民的脑组织进行研究，发现例男性中有40例（18.3%）出现CAA病理改变，而例女性中有51例（28.0%）。该研究提示CAA发病可能与性别有关，女性患病率高于男性。另一项在檀香山地区进行的亚洲老龄化研究（HAAS）显示，例日裔美国人脑组织病理研究中有44.1%出现CAA改变，痴呆组CAA的患病率（43%）明显高于非痴呆症（24%）患者，提示CAA显著增加痴呆的风险。
高加索人群的研究主要来自于英国、美国、芬兰和奥地利。医疗研究委员会认知功能及老龄化问题研究项目（MRC-CFAS）观察了名英格兰人（57%为女性，平均年龄86岁）的CAA情况，结果发现严重CAA占痴呆组的37%和非痴呆组的7%，严重CAA与痴呆显著相关。Brayne等选取英国剑桥市的99人（68%为女性，＞80岁）进行队列研究，结果显示痴呆组CAA的患病率（55%）明显高于非痴呆组（26%）。美国华盛顿州金县健康合作研究（ACT）对年龄＞65岁的人群进行分析，例中有54例出现CAA（24.7%）。Tanskanen等在芬兰进行的万塔研究（研究人群为＞85岁），选取74例（年龄范围95.0～.6岁，平均年龄为96.6岁，女61例，男13例）患者，59%痴呆患者出现CAA，非痴呆组约有28%。对例的脑组织进行分析，发现例女性中有例（67.2%）患CAA，53例男性中有43例（81.1%），男性发病率高于女性，提示CAA与性别相关。～年，Jellinger等对奥地利例AD进行研究，有例患者出现CAA，患病率高达97.6%。
二、CAA的病理表现和分型
CAA的病理学改变主要为Aβ沉积所引起的血管病变。Aβ是由β淀粉样蛋白前体（APP）在β和γ分泌酶的作用下裂解而成的一个片段，主要包括Aβ40和Aβ42。Aβ40与Aβ42在脑组织中有不同分布，Aβ40血管性淀粉样物质的主要成分比较突出，而老年斑淀粉样物质Aβ42则更明显，这也是CAA与AD的不同之一。
CAA的病理学亚型可分为两种，一种是毛细血管型CAA：毛细血管Aβ沉积物附着于毛细血管基底膜，经常伴有脑实质内散在的老年斑形成，属于较严重的CAA类型，常引起毛细血管堵塞和血流减少，与ApoEε4基因多态性以及痴呆关系密切，毛细血管型CAA中的Aβ主要成分为Aβ42，可能由小角质细胞从脑实质中散在的老年斑转运而来，与AD患者中老年斑淀粉的沉淀有密切关系。另一种为Aβ沉淀于脑膜、皮质动脉和（或）小动脉，与ApoEε2密切相关。Aβ在血管沉积可减少血管平滑肌细胞与基底膜的黏附，从而引起毛细血管堵塞，影响局部脑血流调节。随着CAA病变程度的加重，最终导致血管壁纤维蛋白样坏死、微血管扩张、微动脉瘤形成血管旁渗出、血管狭窄和血管破裂等病理改变。因此，CAA与脑出血、脑梗死和脑白质疏松密切相关。
CAA还可引起相关的炎症反应（CAA-relatedinflammation，CAA-ri），又被称为Aβ相关性血管炎，其主要原因可能与自身Aβ抗体数量的增高及CD4＋淋巴细胞的浸润有关。过去认为部分CAA血管周围淋巴细胞浸润是CAA相关血管病变的一种，但目前越来越倾向于是CAA的一个亚型。
三、CAA分布
病变广泛累及软脑膜、皮层、皮层下小动脉的中、外膜，严重可累及白质和脑干。也可见于毛细血管，但静脉少见。各个脑叶均可受累，以颞叶、顶叶、枕叶最为广泛和严重。大脑半球的深部结构如白质、基底节、海马、脑干以及脊髓、小脑等部位很少受累。日本久山地区的研究证实，在91例CAA患者中，出现额叶病灶的有66例，其次是顶叶（65例）、枕叶（49例）、颞叶（44例）和海马（32例），而壳核并未发现CAA病灶。Tanskanen等发现CAA最多发生在顶叶（57.8%），其次是额叶（56.5%），而海马（39.0%）和小脑（31.4%）的发生率最低，但严重程度最高的发生在额叶。HAAS研究表明，CAA发生在枕叶（36.5%）是最普遍的。
四、影像学检查
诊断CAA相关性脑出血上，CT特异性不是很高。但除去非特异性的脑萎缩外，还可有以下一些表现：
（1）多脑叶皮层－皮层下的一个或多个大小形状不规则新旧不一的血肿。
（2）大脑皮质下表浅部位病灶可观察到血肿破入蛛网膜下腔和脑室。
（3）可见血肿腔内液体样低密度影，多是由于该部位先前曾有血导致的软化灶影像或脑脊液灌入血肿腔所致。
（4）增强后血肿周边环状强化。所以对于皮质下表浅部位的破入或不破入蛛网膜下腔和脑室的局限于脑叶的多发性出血，周围水肿带常较宽，可高度考虑CAA相关性脑出血。
MRI可较敏感地显示脑微出血，脑白质改变（脑白质疏松症），蛛网膜下腔出血，表皮表面铁末沉着征等CAA相关表现。T2*加权成像较普通的MRI分辨微出血的敏感性增加。使用非侵入性淀粉匹兹堡化合物B（PiB）能证实微出血区域是否为淀粉蛋白高集中区域。7TeslaMRI可以在CAA和早期AD患者中发现微出血。蛛网膜下腔出血（SAH）在CAA患者中常会发生，主要表现为局灶性出血，多位于脑沟周围。T2*-GREMRI序列对于CAA相关性微出血和SAH更为敏感，还可发现一些表皮表面铁质沉着。表皮表面铁质沉着在CAA患者中还是较常见，多为含铁血*素沉积在大脑表皮，能引起反复的蛛网膜下腔出血。然而25%的CAA患者在GRE上仍不能显示微出血，磁敏感加权成像（susceptibility-wweightedimaging，SWI）则能更敏感地识别更多的微出血，而对于广泛两侧脑水肿及微出血只有SWI才能识别，因此SWI在识别和诊断CAA可能发挥重要作用。
From：CerebralAmyloidAngiopathyintheElderly
五、生物学标记
Verbeek等在正常人群、AD和CAA患者检测Aβ40，Aβ42和tau蛋白水平，结果显示CAA脑脊液中的Aβ40，Aβ42显著降低，而tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平明显升高，提示脑脊液Aβ40，Aβ42，tau蛋白水平可作为晚期CAA敏感的生物学标志物。
六、诊断标准
年Knudsen等制定了CAA的经典诊断标准（波士顿标准）：
（1）明确的CAA，完整尸检显示：脑叶、皮质或皮质-皮质下出血并且伴有严重的血管淀粉样物质沉积。
（2）病理学支持的高度怀疑CAA，以清除的血肿或皮质活检标本作为病理组织检测并结合临床数据显示：脑叶、皮质或皮质-皮质下的特征性出血并且仅有一定程度的血管淀粉样物质沉积。
（3）高度怀疑的CAA，结合临床症状和MRI、CT影像学检查显示：年龄≥55岁，局限于脑叶、皮质或皮质-皮质下出血（包括小脑出血）的多发性出血且无其他出血原因。
（4）可能的CAA，结合临床症状和MRI、CT影像学检查显示：年龄≥55岁，无其他原因的单发性脑叶、皮质和皮质-皮质下出血。
年Linn等以波士顿标准为基础进行了修订：
高度怀疑的CAA：结合临床症状和MRI、CT影像学检查显示：年龄≥55岁；局限于脑叶、皮质或皮质-皮质下出血（包括小脑出血）的多发性出血，或局限于脑叶、皮质和皮质-皮质下的单发性出血合并聚集性或弥散性表面铁质沉着。
可能的CAA：结合临床症状和MRI、CT影像学检查显示：年龄≥55岁；单发性脑叶、皮质和皮质-皮质下出血，或发现聚集性或弥散性表面铁质沉着。
近来在荷兰遗传性CAA的研究发现磁共振T2加权成像结合波士顿诊断标准可以增加诊断CAA的敏感性（尤其在发生脑叶微出血的情况下）。另外SWI作为一种新型的三维立体T2加权成像技术可以更准确地发现微出血，从而增加CAA的敏感性，但其诊断CAA的准确性有待进一步研究。
在非侵入性诊断CAA其他生物标志物也可能被证明是有用的，特别是评估脑脊液Aβ浓度，CAA中Aβ42和Aβ40浓度都有所下降。CAA的另一个潜在的有前途的标记可能包括视网膜的变化（微动脉瘤和点状出血），这些潜在的方法为发现早期（无症状）阶段的CAA提供可能，从而增加预防性治疗的机会。
七、治疗
目前，没有有效的治疗方法可以阻止或逆转淀粉样蛋白的沉积。临床上治疗CAA的重点是预防CAA引起的症状如反复发作性脑出血及进行性痴呆。CAA治疗与其他原因出血的内科治疗大体相似，控制血压的升高，可以减小出血的概率。同时应注意防止过度抗凝、慎用抗血小板类药物防止并发症。当诊断为CAA时，应当评估继续进行抗凝治疗和抗血小板治疗的风险。治疗时可能增加CAA患者出血的危险。对于CAA-ri，可使用激素冲击治疗或免疫球蛋白治疗。对伴有痴呆症状者，可应用胆碱酯酶抑制剂、脑细胞活化剂、抗氧化剂等药物对症治疗。维生素E具有抗氧化和不溶于水的特点，可成为生物膜上主要的抗氧化剂，防止脂质过氧化、羰基生成和诱导细胞内信号通路的调节，因此维生素E可降低和阻止Aβ产生的血管损伤和强氧化作用。进而治疗可以通过在早期的Aβ沉积过程中进行靶向治疗，改变沉积量，淀粉*性加快淀粉的净空量，预防CAA的发生。
参考文献：
王铖，马建芳.脑淀粉样血管病研究进展[J].中华临床医师杂志,7(18):-.
ViswanathanA,GreenbergSM.CerebralAmyloidAngiopathyintheElderly[J].AnnNeurol.,;70(6):–.
房伟整理
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